杀菌剂吡噻菌胺迎来爆发式增长黄金时期

 琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂经过近半个世纪慢热型的培育之后，终于迎来了爆发式增长的黄金时期，近几年的增速走在全球前列，引发强烈关注。目前已有20余个产品上市或即将上市。 　　
在2015—2020年28个专利过期品种中，吡噻菌胺是唯一一个SDHI类杀菌剂。而其他一些重量级的该类产品都将在2020年之后才能专利届满。 　　
从销售额来看，吡噻菌胺在SDHI类杀菌剂中排名第八，但其近几年增长迅速，2009—2014年复合年增长率高达58.5%，在该类产品中拔得头筹。 　　
在吡噻菌胺正式上市之前，杜邦便与三井化学签署了合作协议，共同开发其市场;后来，先正达又从杜邦获得的授权中分得一杯羹;日本曹达也积极投身到吡噻菌胺的市场开发中。俨然，吡噻菌胺已成为跨公司、跨国家的国际型产品。在多家公司“相中”吡噻菌胺时，其未来增长应该不可小觑。 　　
吡噻菌胺英文通用名：penthiopyrad;化学名称：(RS)-N-[2-(1，3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;分子式：C16H20F3N3OS;相对分子质量：359.4;CAS登录号：[183675-82-3];开发代号：MTF-753(日本三井化学)。主要商品名为：单剂，Affet、Aphet、Gaia、Fontelis、Kabina ST、Intellis、Velista、Vertisan;复配产品，Cielex(+环丙唑醇)、Mytemin(+啶虫脒)、Treoris(+百菌清)、Intellis Plus(+百菌清)、Refinzer(+啶氧菌酯)等。
其化学结构式如图
1. 　　应用领域广泛，杀菌作用丰富吡噻菌胺是日本三井化学株式会社发现、由三井化学和杜邦等共同开发的吡唑酰胺类杀菌剂，是琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂中、继萎锈灵之后上市的第10个产品。 　　
与其他SDHI类杀菌剂一样，吡噻菌胺亦为病原菌线粒体呼吸作用抑制剂，它通过干扰呼吸电子传递链上复合体Ⅱ来抑制线粒体的功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。复合体Ⅱ即为琥珀酸脱氢酶或琥珀酸泛醌还原酶，SDHI类杀菌剂也因此作用机理而得名。 　　
呼吸链或称电子传递链，是由4个酶复合体，即复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组成的质子或电子传递体，是需氧生物获取和储存能量的关键。理论上，抑制任何一个复合体的活性都将导致生物体不能正常合成能量，进而衰竭死亡。目前全球第一大杀菌剂甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是抑制病原菌呼吸作用复合体Ⅲ，该类杀菌剂与SDHI类杀菌剂因作用位点不同而无交互抗性，所以两类杀菌剂常常复配使用，以延缓抗性的产生，并扩大了防治谱。 　　
吡噻菌胺具有渗透和内吸性，可以提供预防和治疗作用。与早期开发的酰胺类杀菌剂不同，吡噻菌胺杀菌谱广，可用于油菜、谷物、蔬菜、果树、坚果树、观赏植物、马铃薯、向日葵、草坪和其他大田作物上，防治由链格孢属(Alternaria spp.)、壳二孢属(Ascochyta spp.)、葡萄孢属(Botrytis spp.)、白粉菌属(Erysiphe spp.)、丝核菌属(Rhizoctonia spp.)、核盘菌属(Sclerotinia spp.)、壳针孢属(Septoria spp.)、单囊丝壳属(Sphaerotheca spp.)和黑星菌属(Venturia spp.)等病原菌引起的病害。如锈病、菌核病、灰霉病(Botrytis spp.)、白粉病(Podosphaera leucotricha)、茎腐病、褐斑病(Rhizoctonia solani)，果树黑星病(Venturia inaequalis)、斑点落叶病，草坪炭疽病(Colletotrichum graminicola)、币斑病(Sclerotinia homoeocarpa)等。 　　
研究表明，吡噻菌胺不仅对锈病、菌核病具有优异活性，而且对灰霉病、白粉病和苹果黑星病防效也很好。日本和法国的大田试验表明，叶面施用吡噻菌胺可以很好地防治苹果黑星病(药效与醚菌酯相当，优于代森锰锌)、苹果白粉病(药效与己唑醇相当，略逊于醚菌酯)、黄瓜灰霉病(药效与异菌脲相当)和黄瓜白粉病(药效优于四氟醚唑)。 　　
吡噻菌胺有效成分用量100～200 g/hm2;茎叶或种子处理等。 　　国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)将吡噻菌胺划分：7类，C2：复合体Ⅱ，SDHI，吡唑酰胺类。SDHI类杀菌剂抗性发展水平较高，因此，FRAC建议，将SDHI类杀菌剂与其他不同作用机理的杀菌剂复配使用。吡噻菌胺的配伍产品主要包括：百菌清、啶氧菌酯、环丙唑醇等。 　　
农药巨头参与开发，销售业绩显著攀升事情的发展总是相关联的，产品的开发也是如此。在SDHI类杀菌剂中，吡噻菌胺既是对“前任”产品的优化，同时又为后续产品的进一步优化奠定了基石。从历史的长河来看，每个产品的开发似乎都起到承上启下的作用。吡噻菌胺既是对灭锈胺、氟酰胺和麦锈灵等SDHI类杀菌剂的优化，同时本身又被优化，并派生出氟唑菌苯胺、吡唑萘菌胺、氟唑环菌胺等优秀产品。 　　吡噻菌胺是由日本三井化学株式会社于1996年发现的吡唑酰胺类杀菌剂;1998年确认其对果菜类作物的灰霉病和白粉病及果树的黑星病和赤星病等许多作物的众多病害有效;2003年，吡噻菌胺由K. Tomiya和Y. Yanase在英国格拉斯哥植保会议上报道;2004年，获得ISO通用名penthiopyrad;2009年在日本首先上市。除三井化学外，参与吡噻菌胺产品开发的公司还有杜邦、先正达和日本曹达等。 　　
2007年1月，杜邦和三井化学签署了联合开发吡噻菌胺的协议。根据协议，三井化学授权杜邦在欧洲、美洲和澳大拉西亚地区销售吡噻菌胺。杜邦在巴西、法国、印度和美国生产吡噻菌胺。三井化学负责亚洲市场，并生产吡噻菌胺。 　　
目前，吡噻菌胺已成为杜邦重点开发的杀菌剂之一。杜邦预计，其重要杀菌剂啶氧菌酯、吡噻菌胺和氟噻唑吡乙酮的年峰值销售额将达10.00亿美元。其中，吡噻菌胺的年峰值销售额可达1亿～5亿美元。 　　
2013年，先正达宣布，公司获得杜邦授权，准入吡噻菌胺市场。其后，先正达在美国和加拿大上市了吡噻菌胺产品Velista 50 WDG，用于草坪。 　　
吡噻菌胺自2009年上市以来，其销售额呈现增长态势。2010年，吡噻菌胺的全球销售额<0.10亿美元。2012年，其销售额<0.30亿美元。2014年，吡噻菌胺的全球销售额为0.50亿美元;2009—2014年的复合年增长率高达58.5%.2014年，吡噻菌胺在SDHI类杀菌剂中位居第八，排在啶酰菌胺(3.90亿美元)、氟唑菌酰胺(2.85亿美元)、联苯吡菌胺(2.00亿美元)、氟唑菌苯胺(1.30亿美元)、氟唑环菌胺(0.85亿美元)、萎锈灵(0.75亿美元)、氟吡菌酰胺(0.60亿美元)之后;然而，其近5年58.5%的复合年增长率在该类产品中居于首位，显示其市场成长性非常好。 　　
产品登记步步为营，开疆拓土扩大市场吡噻菌胺现已在全球约30个国家登记和上市，其中包括日本、澳大利亚、加拿大、美国、新西兰、欧盟14个成员国等。吡噻菌胺可用于许多作物，尤其是北美的果树和蔬菜市场，欧洲的谷物、果树和蔬菜市场，是吡噻菌胺聚焦的重要市场。 　　
2008年，三井化学的吡噻菌胺在日本获准登记，用于果树、蔬菜和观赏植物上的商品名为Aphet，用于草坪上的商品名为Gaia.2009年在日本上市。 　　
2009年，瑞士LKC管理咨询公司代表杜邦向英国递交了吡噻菌胺的登记申请;2010年，宣布登记资料完成;2013年10月，欧盟食品链和动物健康常务委员会投票同意吡噻菌胺在欧盟正式登记。并于2014年5月1日列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单，登记有效期至2024年4月30日。英国为吡噻菌胺在欧盟登记的文件起草国。 　　
2011年，杜邦关于吡噻菌胺的两个产品Fontelis和Vertisan在加拿大获准登记。Fontelis用于梨果、核果、越橘和蔬菜;Vertisan用于油菜、向日葵、豆类植物和马铃薯，防治茎腐病、褐斑病、灰霉病和锈病等。 　　
2012年2月29日，三井化学在美国登记了吡噻菌胺原药(99.5%);这一天，杜邦在美国登记了吡噻菌胺产品Velista(50%)，2014年1月8日，该产品转给了先正达;2012年2月29日，杜邦还在美国登记了吡噻菌胺与百菌清(8.9%+22.3%)的复配产品Treoris. 　　
2012年2月29日，杜邦吡噻菌胺产品Fontelis在美国登记，用于果树、蔬菜、花生和其他特种作物，防治许多真菌病害，如灰霉菌(Botrytis spp.)引起的病害、白粉病、叶斑病和丝核菌(Rhizoctonia spp.)引起的病害等。2012年，杜邦在美国上市了Fontelis. 　　
2012年，澳大利亚批准登记杜邦的吡噻菌胺产品Fontelis，用于果树和蔬菜。 　　
2012年，日本曹达在日本登记了杀虫/杀菌剂Mytemin(啶虫脒+吡噻菌胺)。 　　
2013年11月15日，三井化学在美国登记了40%吡噻菌胺SC(商品名Kabina ST)，种子处理用于甜菜，防治立枯病(Rhizoctonia)。 　　2013年12月3日，杜邦在美国登记了种子处理剂DPX-LEM17 250FS(23.15%吡噻菌胺FS)。 　　
2013年12月12日，杜邦在美国登记了种子处理剂DPX-LEM17 20SC(20.4%吡噻菌胺SC)。 　　
截至2017年3月31日，美国登记的基于吡噻菌胺的产品有11个。 　　
2013年，杜邦基于吡噻菌胺的3个产品在英国获准登记。Intellis和Vertisan(两者均为吡噻菌胺)用于谷物(燕麦、大麦、小麦、黑小麦和黑麦);复配产品Treoris(吡噻菌胺+百菌清)用于小麦。2013年，Treoris和Vertisan在英国上市。 　　
2013年，澳大利亚登记了杜邦的吡噻菌胺产品Velista，用于草坪。 　　
2014年，杜邦3个基于吡噻菌胺的产品在英国获准登记。Cielex(吡噻菌胺+环丙唑醇)用于小麦;Intellis Plus(吡噻菌胺+百菌清)用于大麦和小麦;Refinzer(吡噻菌胺+啶氧菌酯)用于油菜。 　　
2014年，先正达在美国和加拿大草坪市场上市了杀菌剂Velista(50%吡噻菌胺WG)。Velista成为先正达首个SDHI类草坪用杀菌剂。公司指出，这是该市场最广谱的SDHI类杀菌剂，也是该市场唯一登记防治炭疽病的SDHI类杀菌剂。该产品单独或桶混使用都能有效防治褐斑病、币斑病和炭疽病。 　　
截至2017年3月20日，吡噻菌胺已在欧盟14个成员国取得登记，这些国家为：奥地利、捷克、EL、法国、匈牙利、爱尔兰、意大利、马耳他、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛伐克和英国。另有2个国家正在登记，它们是：保加利亚、西班牙。 　　截至2017年3月20日，吡噻菌胺尚未在我国登记。 　　
吡噻菌胺的商品名主要为：Vertisan、Fontelis和Treoris等。这些产品的应用市场有所分工，Vertisan主要用在玉米、小粒谷物、大豆、棉花、加拿大油菜、糖用甜菜、向日葵和蔬菜上，用于防治多种叶面及土壤中的病害;Fontelis应用在苜蓿、花生、果树、坚果树、蔬菜和观赏植物上，防治灰霉病、白粉病、叶斑病及丝核菌等;Treoris应用在大豆、花生、果树和蔬菜干果上。 　　
吡噻菌胺的主要剂型有：悬浮剂(SC，15%、20%)、水分散粒剂(WG，50%)和种子处理悬浮剂(FS)等。 　　
专利保护虽已到期，资料保护仍然有效吡噻菌胺已是一个专利过期产品，其在中国、欧洲和美国的化合物专利已经到期。然而，非专利产品公司要加盟吡噻菌胺市场阻力犹存。 　　
欧洲专利：化合物专利(三井化学株式会社;Substituted thiophene derivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same as active ingredient，取代的噻吩衍生物和含有它们作为活性成分的农业和园艺杀菌剂)，EP0737682，1996年4月3日申请专利，2016年4月2日专利到期。 　　
三井化学吡噻菌胺的欧洲专利(EP0737682)获得了英国补充保护证书(SPC)，其保护期至2021年4月2日;该专利获得的意大利补充保护证书(SPC)，保护期至2021年4月3日。 　　
杜邦关于吡噻菌胺与啶氧菌酯复配产品的欧洲专利(EP1796465)也获得了英国补充保护证书(SPC)，保护期至2028年8月1日。 　　
美国专利：化合物专利(三井化学株式会社;Substituted thiophene derivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same as active ingredient，取代的噻吩衍生物和含有它们作为活性成分的农业和园艺杀菌剂)，US5747518，1996年4月3日申请专利，2016年4月3日专利到期。 　　
中国专利：化合物专利(三井化学株式会社;取代的噻吩和含有它们作为活性成分的农业和园艺杀菌剂)，CN1061657C，1996年4月11日申请专利，2016年4月10日专利到期。 　　
在限制非专利产品竞争方面，资料保护和专利保护同等重要。在欧盟登记的新有效成分，其资料保护期为10年，从而使得许多产品的资料保护时间滞后于专利保护。所以一些产品的专利保护期满后，其资料保护仍然有效。2016年4月2日，吡噻菌胺在欧盟的专利到期，但其登记资料保护至2024年4月30日，推迟了8年之久，有力地阻碍了其他公司对该产品的登记。 　　
2012年2月29日，吡噻菌胺在美国获准登记，其资料保护至2022年2月29日，这相对于2016年4月3日的专利到期时间，推迟了6年。 　　截至2017年3月，吡噻菌胺尚未在我国登记;而获得田间试验许可的也只有日本三井化学AGRO株式会社一家公司。试验药剂为20%吡噻菌胺悬浮剂，试验防治番茄灰霉病、黄瓜白粉病、葡萄灰霉病、苹果树斑点落叶病、梨树黑星病。据悉，吡噻菌胺今年或将在我国首登。一旦吡噻菌胺在我国获准正式登记，它将获得6年期的资料保护，相较于2016年4月10日的专利到期日，也晚了7年。 　　
所以，虽然吡噻菌胺的专利保护已经到期，但其资料保护仍在发挥作用，从而为原创公司赢得更多市场机遇。尤其是欧洲市场，更是拥有专利保护、资料保护和补充保护证书三道保护墙。